Diffusionsvægtet MR skanning af axiale spondylartritter

Spondylartrit er en inflammatorisk rygsygdom, som kan være en invaliderende sygdom som kan være svær at diagnosticere tidligt. Moderne biologisk medicin har revolutioneret behandlingen, men den virker ikke hos alle...

Af Jakob M Møller, Forskningsradiograf M.Sc., Ph.D. Studerende, Herlev og Gentofte Hospital

 

...En mulig metode til at hjælpe ved diagnosticeringen af spondylartrit og monitoreringen af behandlingen kan være diffusionsvægtet MR. Dette undersøges i et PhD projekt.

 

Diffusionsvægtet MR skanning (DWI) har i mange år været en fast bestanddel af en neurologisk og onkologisk cerebral udredning. I de seneste ca 10 år er metoden blevet udbredt til resten af kroppen, således at det i dag er en fast bestand del af ekstrakranielle MR skannings protokoller ved onkologiske udredninger og opfølgninger (1). En forholdsvis simpel måde at anskue DWI på kan fås ved at tænke på væskes bevægelse mellem cellerne. I vævet udenfor blodkarrene vil der ikke være nogen aktiv transport af væske, da der ikke er noget blodtryk til at presse væsken frem. Derfor er væskes diffusion den fremherskende bevægelse. Væske bevæger sig ikke uhindret over cellemembranen, hvilket betyder, at i områder, hvor der er langt mellem cellerne, vil der være stor væskediffusion i modsætning til områder med mange eller store celler, hvor væskediffusionen vil være hæmmet. DWI vil være et billede af den inter-cellulære væskes bevægelse og kan dermed opfattes som en indirekte biomarkør for celletætheden kaldet (2).

 

Målingen af et stofs diffusion med MR blev udtænkt af Hahn, udviklet af Carr og Purcell i 1950’erne og raffineret af Stejskal og Tanner i 1965 (3), men først i 1986 lykkedes det Bihan et al at få lavet den første brugbare DWI sekvens til brug in vivo. Her introduceredes produktet af diffusionsgradientstyrken og tiden, den var tændt, i en såkaldt b værdi som et udtryk for, hvor diffussionvægtet sekvensen ville blive (4).

 

Signalintensiteten i en diffusionssekvens er afhængig af de sædvanlige opløsnings- og tidsparametre, men derudover også af b-værdien. Ved stigende b-værdi falder signalintensiteten eksponentielt. Hvis to eller flere b-værdier optages, kan hældningen af signalintensitetskurven bestemmes, og den betegnes Apparent Diffusion Coefficient (ADC) (2). Derved er det opnået at få cellulariteten kvantificeret.

 

Selve diffusionssekvensen kan laves på forskellige måder. En ofte brugt metode er en Single Shot Echo Plannar Imaging (SSEPI) sekvens, hvor den sidste del af sekvensen – EPI – står for selve udlæsningen af ekkoet. EPI er en meget hurtig udlæsningsmetode, hvor K-space fyldes på en gang. Ulempen ved EPI er de mange gradient refokuseringer som øger fasefejlene. Dette ses som suceptibilitetssartefakter på billederne, og specielt i områder med store forskelle i suceptibiliteten som i knoglevæv vil artefakterne blive betydelige. Endvidere kan der forekomme betydelige distortionsartefakter pga strømhvirvler fra de kraftige gradienter (5). En mulig måde at mindske artefakterne på kan være at bruge Turbo Spin Echo (TSE) teknik i stedet for. Med denne teknik benyttes 180 graders pulse til refokuseringen, hvilket minimerer både suceptibiltets og distorsionsartefakter. Imidlertid tager TSE udlæsningen længere tid end EPI, hvorved risikoen for bevægelsesartefakter fremkommer (1).

 

Figur 1: Semicoronal STIR (A) og ADC-MAP (B) af patient med axial spondylartritis. Der ses udprægede ødematøse områder i knoglemarven (*) i det venstre sacroiliacaled, både på i os scarum og os ileum. På ADC billedet ses ikke tilsvarende hæmmet diffusion, men kun i enkelte områder. Dette kan tolkes som om, der ikke er inflammation i hele det ødematøse område, men kun i et begrænset del.

 

 

Spondylartrit (SpA), også kaldet inflammatorisk rygsøjlegigt, er en samlebetegnelse for flere forskellige inflammatoriske sygdomme med nogle sammenfaldne karakteristika. SpA kan have både manifestationer fra det axiale skelet, men også fra det perifere. Axial spondylartrit (axSpA), som er den hyppigste, omfatter den Ankyloserende Spondylartrit (AS) (Mb Bechterew) og udifferentieret SpA. Derudover kan Mb Crohn, psoriasis artrit, reaktiv artrit samt juvenil spondylartrit give kliniske manifestationer som SpA (6).

 

Symptomerne på SpA starter normalt før 45 års alderen og er lidt hyppigere hos mænd end hos kvinder i forholdet 3:2. Inflammatoriske rygsmerter, som defineret ved gradvis kommende kroniske smerter (> 3 mdr), lokaliserert lumbalt, morgenstivhed, lindring ved øvelser, men ingen lindring ved hvile, er det enkeltsymptom, der rammer flest axSpA patienter (6), men også perifer artrit, inflammation i senetilhæftninger - entesitis, pølsefingre - daktylitis, inflammation i øjet – uveitis samt tarminflammation kan være symptomer på SpA (7).

 

Diagnose: Der findes ingen sikker måde til at diagnosticere SpA tidligt i forløbet. Der ingen specifikke blodprøver, men C-reaktivt protein (CRP) og sænkningsreaktion (ESR) kan være forhøjet (7). Op til 90% af alle patienter med AS har vævstypen humant leukocyt specifikt antigen (HLA) B27, men det er ikke en ualmindelig vævstype, idet omkring 10% af alle raske også har denne. Det er derfor ikke nok at teste for HLA-B27, idet der findes AS patienter, som ikke har denne vævstype (8). Det mest sikre kriterium for AS er strukturel knogleskade som udtrykt ved sacroiliitis vurderet ved røntgen. Dette sammen med tre andre kriterier udgør de modificerede New York kriterier (tabel 1). Imidlertid går der mange år fra debut af symptomer til udvikling af sacroiliitis synlig ved røntgen, og i den tid progredierer sygdommen (9). For at kunne differentiere SpA fra AS er der lavet flere forskellige klassifikationskriterier. European Spondyloarthropathy Study Group (ESSG) kom i 1991 med deres kriterier (10), og i 1994 kom Amor kriterierne (11). For begge gælder, at sacroiliitis vurderet ved røntgen er et væsentligt kriterium, og dermed  er disse kriterier mindre egnede til at diagnosticere tidlig SpA. Senest i 2009 har Association of SpondyloArthritis International Society (ASAS) udarbejdet klassifikationskriterier (tabel 2) hvor specielt sacroiliitiskriteriet er blevet uafhængigt af billedemodalitet (12). Dermed bliver MR skanning en meget vigtig del af udredningen af SpA, da MR med Short Tau Inversion Recovery (STIR) sekvenser er meget følsomme overfor ødemer og derfor er god til at finde inflammerede områder i sacroiliacaleddene (13).

 

 

Behandlingen af axSpA har til formål at smertestille, undgå stivhed og træthed samt bevare god fysisk og psykisk statur. Primærbehandlingen er fysioterapi og medicinsk behandling med non-steroide antiinflammatoriske midler (NSAID) (6). Hvor denne behandling ikke er sufficient kan biologiske immunsupprimerende lægemidler forsøges. Den biologiske behandling går ud på at hæmme et af de cytokiner, der er forhøjede. Tumor Nekrotiserende Faktor (TNF) er et cytokin, der indgår i inflammationsprocessen, som ses ved bl.a. autoimmune sygdomme. Ved AS ses en over-ekspression af TNF i de inflammerede led. Ligeledes er interleukin-17 (IL-17), som er et andet proinflammatorisk cytokin, forhøjet (8).

 

Monitorering af behandlingen foregår ved udregning af et såkaldt sygdoms-aktivitets-indeks, som indeholder patientrapporterede oplysninger om træthed, rygsmerter, perifere ledproblemer, entesitis, intensitet af morgenstivhed og varigheden af denne. For hvert punkt gives et antal point, som beregnes til en samlet score kaldet Bath Ankylosing Spondyloarthritis Disease Activity Score (BASDAI). Alternativt bruges en Ankylosing Spondyloarthtis Disease Activity Score (AS-DAS), som udover kliniske punkter, også indeholder CRP eller ESR (14).

 

Billedediagnostisk monitorering af axSpA kan ske med MR af columna og SI led, hvilket kan give yderligere information om sygdomsaktivitet og udbredning i forhold til laboratorietests og klinisk vurdering. Strukturelle skader kan ses på røntgen især i form af knoglenydannelse (15). Der er dog debat om, hvilken rolle MR skanning har / skal have i monitoreringen af axSpA.

 

ASAS-kriterierne er blevet kritiseret for at være for sensitive, hvorved der forekommer mange falsk positive axSpA diagnoser. Blandt andet er en ”positiv MR skanning” af SI leddene en betegnelse, som ikke har så høj specificitet (16). Med en positiv MR skanning menes mindst to uafhængige områder med ødemer set på STIR sekvensen (17). En mulig grund til, at STIR sekvensen savner specificitet ved axSpA, kan være, at den netop afspejler ødemer og ikke kun inflammationer. Inflammerede områder trækker væske til sig, og derfor bliver de synlige på STIR. Men ikke-inflammeret knoglemarv kan også være ødematøst som set ved raske kontroller hos op til 7 % og hos patienter med degenerativt betingede rygsmerter i op til 23 % (17). Ligeledes kan symptomfrie patienter have MR påvist inflammation, og at det ikke vides om sådanne inflammationer skal behandles, kan det gøre brugen af MR skanning kontroversiel (18). Således kan det være umuligt at differentiere ødematøst knoglemarv fra inflammeret knoglemarv kun ved hjælp af en STIR sekvens.

 

Hypotesen for dette Ph.D studie er at DWI kan differentiere knoglemarvsødemer i inflammerede og ikke-inflammerede områder.

 

Formålet med dette Ph.D. studie er at undersøge, om DWI kan bruges til at diagnosticere axSpA og til prædiktion og monitorering af behandlingsrespons hos patienter med axSpA. Dette skal undersøges ved at:

 

  1. etablere og validere en metode til at måle ADC værdier.
  2. undersøge pålidelighed af DWI hos patienter med axSpA og raske kontrolpersoner.
  3. undersøge om DWI kan skelne axSpA patienter fra raske kontroller
  4. undersøge om DWI kan skelne axSpA patienter fra patienter med degenerative rygsygdomme.
  5. undersøge om TSE DWI er mere pålidelig end EPI DWI
  6. undersøge om DWI finder flere patienter med sygdomsaktivitet efter 16 og 52 ugers TNF- hæmmer behandling end standard MR skanning.
  7. undersøge om patienter med minimale tegn på inflammation vurderet med DWI før behandlingsstart har mindre sandsynlighed for at opnå klinisk respons og mindre sandsynlighed for at opnå remission end patienter med megen inflammation vurderet med DWI.
  8. undersøge om fund og ændringer af DWI ved tidlige skanninger (uge 4 og 16) undervejs i TNF- hæmmer behandling prædikterer klinisk respons og klinisk remission efter 52 ugers behandling.
     

Disse 8 punkter skal belyses gennem en række forskellige tværsnits og longitudinelle klinisk kontrollerede studier.

 

Perspektivering

Studiet af DWI ved spondylarthrit ligger som en naturlig del af ønsket om, at den billedediagnostiske forskning har topprioritet: ”A data-driven definition of what constitutes a positive MRI finding in axSpA has top priority on the research agenda”(19). Hvis hypotesen holder, og det er muligt at skelne inflammerede fra ikke-inflammerede områder i knoglemarven, giver det muligheden for at kunne diagnosticere tidligere og bedre samt monitorere sygdommen og behandlingsresponset bedre.

 

Radiograffagligt ligger der en stor udfordring i at optimere DWI sekvenserne, så de bliver robuste til undersøgelse af knoglemarv, men også i at gøre dem let anvendelige i daglig klinisk arbejde. Derudover vil studiet forhåbentligt give yderligere forståelse af billededannelse af inflammerede områder i knoglemarven.
 

Referencer

  1. Taouli B, Beer AJ, Chenevert T, et al. Diffusion-weighted imaging outside the brain: Consensus statement from an ISMRM-sponsored workshop. Journal of magnetic resonance imaging : JMRI 2016;44(3):521-540.
  2. Koh DM, Collins DJ. Diffusion-weighted MRI in the body: applications and challenges in oncology. AJR Am J Roentgenol 2007;188(6):1622-1635.
  3. Stejskal EO, Tanner JE. Spin Diffusion Measurements: Spin Echoes in the Presence of a TimepDependent Field Gradient. The Journal of Chemical Physics 1965;42(1):288-292.
  4. Bihan DL, Breton E, Lallemand D, Grenier P, Cabanis E, Laval-Jeantet M. MR imaging of intravoxel incoherent motions: application to diffusion and perfusion in neurologic disorders. Radiology 1986;161(2):401-407.
  5. Oner AY, Aggunlu L, Akpek S, Tali T, Celik A. Diffusion-weighted imaging of the appendicular skeleton with a non-Carr-Purcell-Meiboom-Gill single-shot fast spin-echo sequence. AJR Am J Roentgenol 2007;189(6):1494-1501.
  6. van der Linden S, Brown M, Kenna T, Maksymowych W, Robinson P. Chapter 75 - Ankylosing Spondylitis A2 - Firestein, Gary S. In: Budd RC, Gabriel SE, McInnes IB, O'Dell JR, editors. Kelley and Firestein's Textbook of Rheumatology (Tenth Edition): Elsevier; 2017. p. 1256-1279.e1255.
  7. Carter JD, Hudson AP. Chapter 76 - Undifferentiated Spondyloarthritis A2 - Firestein, Gary S. In: Budd RC, Gabriel SE, McInnes IB, O'Dell JR, editors. Kelley and Firestein's Textbook of Rheumatology (Tenth Edition): Elsevier; 2017. p. 1280-1284.
  8. Sikora KA, Layh-Schmitt G, Colbert RA. Chapter 74 - Etiology and Pathogenesis of Spondyloarthritis A2 - Firestein, Gary S. In: Budd RC, Gabriel SE, McInnes IB, O'Dell JR, editors. Kelley and Firestein's Textbook of Rheumatology (Tenth Edition): Elsevier; 2017. p. 1245-1255.e1244.
  9. Sieper J, Poddubnyy D. Axial spondyloarthritis. The Lancet 2017.
  10. Dougados M, van der Linden S, Juhlin R, et al. The European Spondylarthropathy Study Group preliminary criteria for the classification of spondylarthropathy. Arthritis Rheum 1991;34(10):1218-1227.
  11. Amor B, Dougados M, Listrat V, et al. Are classification criteria for spondylarthropathy useful as diagnostic criteria? Revue du rhumatisme (English ed) 1995;62(1):10-15.
  12. Rudwaleit M, van der Heijde D, Landewé R, et al. The development of Assessment of SpondyloArthritis international Society classification criteria for axial spondyloarthritis (part II): validation and final selection. Annals of the Rheumatic Diseases 2009;68(6):777-783.
  13. Rudwaleit M, Jurik AG, Hermann K-GA, et al. Defining active sacroiliitis on magnetic resonance imaging (MRI) for classification of axial spondyloarthritis: a consensual approach by the ASAS/OMERACT MRI group. Annals of the Rheumatic Diseases 2009;68(10):1520-1527.
  14. Landewé R, van Tubergen A. Clinical Tools to Assess and Monitor Spondyloarthritis. Current Rheumatology Reports 2015;17(7):47.
  15. Østergaard M, Lambert RGW, Jen H, Grassi W. Chapter 58 - Imaging in Rheumatic Diseases A2 - Firestein, Gary S. In: Budd RC, Gabriel SE, McInnes IB, O'Dell JR, editors. Kelley and Firestein's Textbook of Rheumatology (Tenth Edition): Elsevier; 2017. p. 858-907.e858.
  16. van der Linden S, Akkoc N, Brown MA, Robinson PC, Khan MA. The ASAS Criteria for Axial Spondyloarthritis: Strengths, Weaknesses, and Proposals for a Way Forward. Current Rheumatology Reports 2015;17(9):62.
  17. Weber U, Zubler V, Pedersen SJ, et al. Development and Validation of a Magnetic Resonance Imaging Reference Criterion for Defining a Positive Sacroiliac Joint Magnetic Resonance Imaging Finding in Spondyloarthritis. Arthritis Care & Research 2013;65(6):977-985.
  18. van der Heijde D, Ramiro S, Landewé R, et al. 2016 update of the  ASAS-EULAR management recommendations for axial spondyloarthritis. Annals of the Rheumatic Diseases 2017;76(6):978-991.
  19. van Tubergen A, Weber U. Diagnosis and classification in spondyloarthritis: identifying a chameleon. Nature reviews Rheumatology 2012;8(5):253-261.
  20. van der Linden S, Valkenburg HA, Cats A. Evaluation of diagnostic criteria for ankylosing spondylitis. A proposal for modification of the New York criteria. Arthritis Rheum 1984;27(4):361-368.

Udgivelse: Radiografen 06, august 2018, årgang 46