Funktionel MR - et redskab med stigende betydning i den præoperative planlægning af sikker hjernekirurgi

Præcision er derfor altafgørende, og er et af målene for den præoperative planlægning, hvor man stræber efter en nøjagtig afgrænsning af tumorens udbredelse, samt dennes beliggenhed i forhold til vigtige hjernecentre. Bestemmelsen af tumorplaceringen i relation til forskellige hjernecentre er imidlertid forbundet med en del udfordringer, idet der ikke altid er en tydelig sammenhæng mellem anatomisk struktur og hjernefunktion. Desuden kan forskellige patologiske tilstande medføre både strukturelle ændringer (f. eks. på grund af ødem eller indvækst) og afvigelser i placeringen af diverse hjernecentre. Dette gør den præoperative planlægning til et vigtigt stadie i behandlingsforløbet, og man benytter sig af forskellige undersøgelsesmetoder, der supplerer hinanden med oplysninger som øger præcisionen og sikkerheden ved hjernekirurgi.

Funktionel MR (fMRI) tæller blandt de specialiserede undersøgelser, som kun tilbydes af et begrænset antal sygehuse i Danmark. fMRI forudsætter anvendelsen af specielt udstyr, og stiller ikke kun særlige krav til MR-scannerens tekniske specifikationer, men også til radiografens og radiologens faglige kompetencer. For at en fMRI undersøgelse skal være vellykket, er det vigtigt at radiografen får et godt samarbejde med patienten, og inddrager patienten i undersøgelsen. Dette forudsætter gode samarbejds- og kommunikationsevner fra radiografens side, som skal instruere patienten i de forskellige øvelser, der skal udføres under scanningen. Radiografen skal desuden sørge for, at patienten har forstået vigtigheden af at udføre øvelserne korrekt og gennem løbende dialog med patienten tjekke for evt. misforståelser. Billedkvaliteten ved en fMRI undersøgelse bedømmes ud fra nogle lidt anderledes kriterier i forhold til almindelig diagnostisk MR. Billedkvaliteten afhænger bl.a. af den måde, patienten udfører øvelserne på, og bliver i større grad påvirket af artefakter end diagnostiske scanninger. Således kræver det øget kvalitetsbevidsthed, samt kendskab til den anatomiske placering af de vigtigste hjernecentre for at kunne vurdere og reagere på de forskellige faktorer, som kan nedsætte billedkvaliteten.

Til trods for dens lidt eksotiske natur er fMRI begyndt at vinde indpas i den kliniske verden, og har vist potentiale i den præoperative planlægning ved patienter med hjernetumorer, især lavgradsgliomer (LGG) beliggende i nærheden af vigtige hjernecentre (1) (2).

Radiologisk Afdeling på Odense Universitetshospital (OUH) udfører fMRI undersøgelser på patienter som skal have foretaget hjernekirurgi for lavgradsgliomer. Til trods for vores endnu begrænsede erfaring med fMRI, er der et stigende antal patienter, som henvises til funktionelle MR scanninger. Dette kan ses som et tegn på den øgede interesse og større tiltro til fMRI's rolle i den præoperative planlægning ved LGG. Denne artikel har som formål at belyse den kliniske anvendelighed af fMRI ud fra en patientcase fra vores afdeling.

Gliomer omfatter en kategori af tumorer som udspringer fra nervesystemets støtteceller - gliacellerne. Der findes forskeligge typer gliaceller som f. eks. astrocytter eller oligodendrocytter, og de kan mutere og danne astrocytomer eller oligodendrogliomer. Gliomerne klassificeres som grad I - IV i henhold til Verdenssundhedsorganisationens (WHO) gradinddeling af hjernetumorer. WHO skalaen tager udgangspunkt i den celletype, tumoren udspringer fra, samt tumorcellernes afvigelse fra raske celler. Skalaen anvendes som indikator for tumorens malignitet og dermed prognose. Grad I og II omfatter lavmaligne, langsomt voksende tumorer, men hvor især grad II tumorer har tendens til at vokse invasivt i omkringliggende væv, recidivere efter behandling, og kan ligeledes udvikle sig til højmaligne tumorer. Grad III og IV betragtes som højmaligne tumorer (2) (3). Lavgradsgliomer (LGG) bliver klassificeret som grad I og II tumorer iht. WHO skalaen. Ifølge Dansk Neuro Onkologisk Gruppe, udgør LGG 10 - 15 % af primære intrakranielle tumorer hos voksne (4). LGG opstår typisk ved yngre, ellers raske mennesker og har den højeste incidens mellem 20 - 40 års alderen (2). Da betegnelsen “lavgradsgliom” dækker over flere forskellige tumor typer, er det svært at finde data omkring incidensen af lavgradsgliomer som en samlet gruppe. Ifølge oplysninger fra Cancerregistret lå incidensen af tumorer i hjerne og CNS på 89/100 000 for mænd mellem 30 - 44 år og 102/100 000 for kvinder mellem 30 - 44 år. Dataene stammer fra 2013.

LGG har en tendens til at ligge tæt på f.eks. motoriske eller sprogcentre (2). Dette gør patienter med LGG mere udsatte for tab af motorisk eller sprogfunktion efter en eventuel operation. Desuden er LGG lavmaligne tumorer med bedre prognoser i forhold til mere maligne neoplasmer, hvilket betyder at LGG patienter højt sandsynligt skal leve længere med invaliderende behandlingsmén.

Det er derfor vigtigt at anvende alle redskaber - blandt andet fMRI - som kan øge sikkerheden ved hjernekirurgi og nedsætte postoperativt funktionstab.

Da der er tale om lavmaligne tumorer hos forholdsvis yngre patienter, med få eller ingen neurologiske udfald, er der en del problemstillinger angående valg af behandlingsstrategi. Valget står oftest mellem "watchful expectation" og mere aggressive tiltag. Man kan således vælge at følge patienten med periodiske MR/PET scanninger og udskyde et evt. indgreb til tumoren viser kliniske/radiologiske tegn på progression, eller man kan udføre et kirurgisk indgreb, hvor man fjerner tumoren helt eller delvist (2).

Beslutningen træffes ved at opveje fordele og risici ved de to strategier, samtidig med at der tages højde for patientens ønsker. Selv om den afventende holdning har været den foretrukne i mange år, er der, ifølge nyere studier, evidens for at kirurgisk behandling af LGG fører til længere overlevelse og nedsætter risikoen for at tumoren udvikler sig og bliver højmalign. Endvidere tyder den nyeste forskning på at patientens overlevelseschancer forbedres, jo større en del af tumoren, man kan fjerne ved operationen. Da LGG har en meget uhomogen struktur, hvor nogle dele af tumoren er mere maligne end andre, bliver det ligeledes muligt at lave en mere præcis gradinddeling og tilbyde patienten skræddersyet behandling ved radikal tumorfjernelse (1) (2) (4).

Den øgede betydning af kirurgisk behandling for prognosen af lavgrads gliomer skaber et større behov for en præcis kortlægning af kritiske hjernecentre, hvis beskadigelse ved operation kan medføre betydeligt tab af funktion og livskvalitet for patienten.

Risikoen for at skade vigtige hjernefunktioner såsom sprog og motorik stiger, når tumor befinder sig i et såkaldt elokvent område (f.eks. i nærheden af sprogcentrene eller motor cortex). Selv om man kender den anatomiske placering af de forskellige hjernecentre, kan det alligevel være svært at udpege elokvente cortex områder udelukkende på et anatomisk grundlag. Dette forklares ved at det samme cortex område kan have forskellige funktioner fra individ til individ, og ved at en hjernefunktion ikke altid er begrænset til én anatomisk struktur, selv hos raske mennesker. Tilstedeværelsen af patologi kan desuden medføre at hjernefunktioner bliver flyttet væk fra det afficerede område og at hjernen forsøger at kompensere for funktionstab opstået på grund af tumorvækst (1).

På grund af disse udfordringer skønner Dansk Neuro Onkologisk Gruppe i deres retningslinjer for gliombehandling, at tumorer, der er placeret i elokvente hjerneområder, ofte vil kræve brug af præ/intraoperativ brainmapping og neuronavigation for at øge sikkerheden ved operationen (4).

Intraoperativ brainmapping forudsætter imidlertid at patienten i nogle tilfælde er vågen under (dele af) operationen. Vågen kirurgi stiller særlige krav til det operative team (kirurger og anæstesipersonale), forlænger operationstiden, samt øger risikoen for intraoperative komplikationer og patientens ubehag (1).

Det er derfor oplagt at anvende præoperative teknikker for at udvælge de patienter som kræver vågen kirurgi og gøre intraoperativ brainmapping mere tidseffektiv i de tilfælde, hvor den er nødvendig. Funktionel MR (fMRI) er en noninvasiv undersøgelse, som kan identificere elokvente hjerneområder og deres placering i relation til tumor. Hvis kritiske hjernecentre ligger i nærheden af tumor, kan det være nødvendigt at benytte intraoperativ brainmapping for at undgå/ minimere postoperative neurologiske udfald. Ved at afgrænse placeringen af vigtige hjernefunktioner, medvirker fMRI til at gøre brainmapping mere målrettet og dermed mindre tidskrævende.

Selv om tilgængeligheden af fMRI er begrænset til nogle få, højtspecialiserede sygehuse, er det en teknik med stigende klinisk betydning i den præoperative planlægning af patienter med elokvent beliggende hjernetumorer. Således anbefaler Dansk Neuro Onkologisk Gruppe fMRI som led i den præoperative planlægning hos patienter med lavgradsgliomer (4).

fMRI udnytter billedkontrasten skabt af BOLD (blood oxygen level dependent) effekten. BOLD effekten tager udgangspunkt i at hæmoglobinet i blodet har forskellige magnetiske egenskaber afhængig af dets iltindhold. Således har iltfattigt hæmoglobin (deoxyhæmoglobin) en større tendens til at ”forstyrre” magnetfeltet og dermed nedsætte MR signalet i og omkring blodkar, sammenlignet med iltet hæmoglobin (oxyhæmoglobin). Når forskellige centre i hjernen aktiveres – f. eks. når man skal udføre bestemte opgaver – vil blodtilførslen til hjernen stige for at tilfredsstille neuronernes øgede ilt/ energibehov. Faktisk overstiger forsyningen af iltet blod hjernens iltbehov i forbindelse med aktivering. Dette fører til en stigning i blodets indhold af iltet hæmoglobin, både i det arterielle og det venøse kredsløb i det aktiverede område. Da oxyhæmoglobin ikke nedsætter MR signalet som deoxyhæmoglobin gør, vil et øget iltindhold i blodet hænge sammen med en lille stigning i MR signalet i de hjerneområder, som aktiveres. Det er denne signalændring, som kaldes BOLD effekten og benyttes i fMRI til at kortlægge hjernens aktivering.

fMRI undersøgelser tager som regel udgangspunkt i et paradigme – dvs. en bestemt opgave, designet til at belyse aktiviteten og placeringen af bestemte hjernecentre. Scanningen foregår ved at patienten skiftevis skal udføre en forudbestemt opgave og holde sig i ro, mens man hurtigt scanner det relevante område (dynamisk scanning). Scanneren analyserer hvert enkelt voxel i billedet og sammenligner signalniveauet ved hvile og ved aktivitet. Samtidig udføres der en statistisk beregning for at bestemme om signalændringen er statistisk signifikant eller om det skyldes tilfældige signalvariationer/ støj. De voxler som viser en statistisk signifikant signalændring, tildeles forskellige farver på en farveskala, afhængig af hvor signifikant ændringen er (5). fMRI billederne bliver efterfølgende bearbejdet og dataene vises på en tilhørende anatomisk sekvens. Udover fMRI sekvenser, anvender vi også fibertracking (Diffusion Tensor Imaging - DTI) for at kortlægge nervebanernes forløb i forhold til tumor samt vurdere, om tumor displacerer eller invaderer nervebanerne.

Kvindelig 59-årig patient opereret for en frontalt højresidig lavgradsgliom henvises til fMRI inden stillingstagen til yderligere kirurgi. Da tumor er beliggende tæt på det område som har betydning for taleevnen — Brocas område, bliver der kun foretaget partiel resektion for at undgå at patientens sprogfunktion bliver påvirket efter operationen. Man skønner dog, at det vil gavne patienten, hvis man kunne fjerne endnu mere tumorvæv for at nedsætte risikoen for recidiv og malign transformation, men også for at opnå en mere præcis gradering af tumor. Patienten er venstrehåndet, hvorfor man vil undersøge, om patientens sprogfunktion styres primært af sprogcentrene i højre hjernehemisfære.

Undersøgelsen blev udført på vores 3T Philips scanner (Philips Achieva TX) og havde fokus på sprogfunktionen. Patienten blev bedt om at tænke på ord begyndende med forskellige (tilfældige) bogstaver. Bogstaverne blev vist på en skærm inde på stuen, som patienten kunne se, mens hun lå i scanneren vha. et spejl monteret på hovedspolen. Den anvendte sekvens bestod af 80 dynamiske scanninger, delt op i intervaller, hvor patienten skulle være inaktiv, og intervaller, hvor hun skulle udføre den sproglige opgave.

Billederne blev efterfølgende bearbejdet af en neuroradiolog vha. et specialiseret billedbehandlingsprogram. Placeringen og udbredelsen af Brocas område i forhold til tumor blev vurderet ud fra billedmaterialet. Således blev Brocas område beskrevet som beliggende i venstre hemisfære, og altså ikke som ventet i højre side. Der blev ikke påvist hjerneaktivitet tæt på tumor i forbindelse med orddannelsesopgaver.

Patienten blev derfor tilbudt yderligere kirurgi på baggrund af resultaterne fra fMRI undersøgelsen, men takkede nej. Patienten modtager i stedet strålebehandling mod det resterende tumorvæv.

1. Garrett, Matthew C., Pouratian, Nader, Liau, Linda M. ; Use of Language Mapping to Aid in Resection of Gliomas in Eloquent Brain Regions; Neurosurgery Clinics of North America 2012 July ; 23(3): 497–506.
    
2. Grier, Jeanine T., Batchelor, T.; Low-Grade Gliomas in Adults; The Oncologist 2006;11:681–693
    
3. Louis, David N. et al.; The 2007 WHO Classification of Tumours of the Central Nervous System; Acta Neuropathologica (2007): 114: 97-109.
    
4. Michael Kosteljanetz og Steinbjørn Hansen (red.): Retningslinjer for behandling af intrakranielle gliomer hos voksne Dansk Neuro Onkologisk Gruppe; (2014). Tilgængelig online på: www.dnog.dk/assets/files/Retningslinier%20PDF/DNOG%20gliom%20retningslinje%202012.pdf. Besøgt d. 6/8 2015.
    
5. Uluda˘g, K.,Dubowitz,D. J., Buxton, R. B. Basic principles of functional MRI. In R. Edelman, J. R. Hesselink, M. B. Zlatkin, & J. V. Crues III (Eds.), Clinical magnetic resonance imaging 3rd edn., 2006, Vol. 1, pp. 249 — 287). Philadelphia: Saunders Elsevier.
    
6. Ives-Deliperi, Victoria L.; Butler, James T.; Meintjes, Ernesta M.; Functional MRI language mapping in pre-surgical epilepsy patients: Findings from a series of patients in the Epilepsy Unit at Mediclinic Constantiaberg. South African Medical Journal, [S.l.], v. 103, n. 8, p. 563-567, jun. 2013. ISSN 2078-5135. Tilgængelig på: www.samj.org.za/index.php/samj/article/view/6336/5292; Besøgt d.19/5 2016; doi:10.7196/SAMJ.6336.